Xolesterol biosintezi və onun biokimyası - Diabet
Şübhəsiz ki, xolesterol geniş ictimaiyyətə məlum olan lipiddir, yüksək qan xolesterolu ilə insanın ürək-damar xəstəliklərinin tezliyi arasındakı yüksək nisbətə görə məşhurdur. Xolesterolun hüceyrə membranlarının bir hissəsi və steroid hormonları və safra turşularının bir xəbərçisi olaraq həlledici roluna az diqqət yetirilmişdir. Xolesterol bir çox heyvan, o cümlədən insanlar üçün zəruridir, lakin məməli qidada iştirakı isteğe bağlıdır - bədən hüceyrələri özləri bunu sadə prekursorlardan sintez edə bilərlər.
Bu 27 karbonlu birləşmənin quruluşu onun biosintezi üçün mürəkkəb bir yol təklif edir, lakin bütün karbon atomları vahid bir prekursor - asetat tərəfindən təmin edilir. Isopren blokları - Asetatdan xolesterinə qədər ən vacib vasitəçilər, onlar bir çox təbii lipidlərin qabaqcıllarıdır və izopren bloklarının polimerləşdiyi mexanizmlər bütün metabolik yollarda bənzərdir.
Asetatdan xolesterol biosintezi yolundakı əsas mərhələləri araşdırmağa başlayırıq, sonra xolesterolun qan axını ilə nəqlini, hüceyrələr tərəfindən sorulmasını, xolesterol sintezinin normal tənzimlənməsini və dəyərsizləşmiş udma və ya nəqliyyat vəziyyətində tənzimlənməsini müzakirə edirik. Sonra safra turşuları və steroid hormonları kimi xolesteroldan əmələ gələn digər maddələrə baxırıq. Nəhayət, bir çox birləşmənin - xolesterol sintezi ilə ortaq erkən mərhələləri olan izopren bloklarının törəmələrinin əmələ gəlməsi üçün biosintetik yolların təsviri biosintezdə izoprenoid kondensasiyasının fövqəladə çox yönlü olduğunu nümayiş etdirir.
Xolesterol asetil-CoA-dan dörd mərhələdə istehsal olunur
Xolesterol, uzun zəncirli yağ turşuları kimi, asetil-CoA-dan hazırlanır, lakin montaj nümunəsi tamamilə fərqlidir. İlk təcrübələrdə ya 14 C ilə etiketlənmiş asetat ya da metil, ya da karboksil karbon atomu heyvan yeminə əlavə edildi. Etiketin iki qrup heyvanlardan təcrid olunmuş xolesterolda paylanmasına əsaslanaraq (Şəkil 21-32), xolesterol biosintezinin enzimatik mərhələləri təsvir edilmişdir.
Şek. 21-32. Xolesterolun karbon atomlarının mənbəyi. Metil karbon (qara) və ya karboksil karbon (qırmızı) ilə etiketlənmiş radioaktiv asetatdan istifadə edərək təcrübələr zamanı müəyyən edilmişdir. Qatılaşdırılmış quruluşda üzüklər A-dan D-yə qədər olan hərflərlə işarələnir.
Sintez Şəkildə göstərildiyi kimi dörd mərhələdə baş verir. 21-33: (1) altı karbonlu aralıq mevalonatın meydana gəlməsi ilə üç asetat qalığının kondensasiyası, (2) mevalonatın aktivləşdirilmiş izopren bloklarına çevrilməsi, (3) 30 karbonlu xətalı skalenin meydana gəlməsi ilə altı beş karbonlu izopren bölməsinin polimerləşməsi, (4) kvalenin siklləşməsi. steroid nüvəsinin dörd halqası, ardından bir sıra dəyişikliklər (oksidləşmə, metil qruplarının xaric edilməsi və ya miqrasiyası) xolesterolun meydana gəlməsi ilə.
Şek. 21-33. Xolesterol biosintezinin ümumiləşdirilmiş şəkli. Mətndə sintezin dörd mərhələsi müzakirə olunur. Squalendəki izopren blokları qırmızı rəngli xətlərlə işarələnmişdir.
Mərhələ (1). Asetatdan mevalonatın sintezi. Xolesterol biosintezinin ilk mərhələsi ara məhsulun meydana gəlməsinə səbəb olur mevalonate (Şəkil 21-34). İki asetil CoA molekulu altı karbonlu bir birləşmə meydana gətirmək üçün üçüncü asetil CoA molekulu ilə kondensasiya edən asetoasetil CoA vermək üçün yoğunlaşır β-hidroksi-β-metilqlutaryl-CoA (HM G -CoA). Bu iki ilk reaksiya katalizləşdirilir tiolaza və NM G -CoA sintazası müvafiq olaraq. Sitozolik NM G-CoA sintazası Bu metabolik yol, keton cisimlərinin əmələ gəlməsi zamanı NM G -CoA sintezini katalizləşdirən mitoxondrial izoenzimdən fərqlənir (bax. Şəkil 17-18).
Şek. 21-34. Asetil-CoA-dan mevalonatın meydana gəlməsi. Asetil-CoA-dan C-1 və C-2 mevalonate mənbəyi çəhrayı rəngdə vurğulanmışdır.
Üçüncü reaksiya bütün prosesin sürətini məhdudlaşdırır. Bunun içərisində NM G -CoA, iki NA D PH molekulunun hər ikisi iki elektron təmin etdiyi mevalonata endirilir. HMG-CoA reduktaz - hamar ER-in ayrılmaz membran proteini, daha sonra görəcəyimiz kimi, xolesterol meydana gəlməsinin metabolik yolunun tənzimlənməsinin əsas nöqtəsi kimi xidmət edir.
Mərhələ (2). Mevalonatın iki aktivləşdirilmiş izoprenə çevrilməsi. Xolesterol sintezinin növbəti mərhələsində, ATF molekullarından mevalonata üç fosfat qrupu köçürülür (Şəkil 21-35). Aralıq 3-fosfo-5-pirofosfomevalonatdakı C-3 mevalonate-də hidroksil qrupuna bağlanmış fosfat yaxşı tərk edən bir qrupdur, sonrakı addımda bu fosfatların hər ikisi və bitişik karboksil qrupu ayrılıb beş karbonlu məhsulda ikiqat əlaqə yaradır ∆ 3 -izopentenil pirofosfat. Bu, aktivləşdirilmiş iki izoprenin birincisidir - xolesterol sintezinin əsas iştirakçıları. Δ 3 -isopentenilpyrofosfatın izomerizasiyası ikinci aktivləşdirilmiş izopren verir dimetilallyl pirofosfat. Bitki hüceyrələrinin sitoplazmasında izopentenil pirofosfatın sintezi burada təsvir olunan yola görə baş verir. Ancaq bitki xloroplastları və bir çox bakteriya mevalonatdan asılı olmayan bir yol istifadə edir. Bu alternativ yol heyvanlarda tapılmır, buna görə yeni antibiotiklər hazırlayarkən cəlbedicidir.
Şek. 21-35. Mevalonatın aktivləşdirilmiş izopren bloklarına çevrilməsi. Aktivləşdirilmiş altı ədəd birləşərək squalene əmələ gətirir (bax Şəkil 21-36). 3-fosfo-5-pirofosfomvalonatın tərk edən qrupları çəhrayı rənglə vurğulanmışdır. Kvadrat mötərizədə hipotetik bir ara var.
Mərhələ (3). Squalene meydana gətirmək üçün altı aktivləşdirilmiş izopren vahidinin kondensasiyası. İzopentenil pirofosfat və dimetilalil pirofosfat indi başdan-ayağa kondensasiyaya məruz qalır ki, bu da bir pirofosfat qrupu hərəkət edir və 10 karbonlu zəncir meydana gəlir - geranil pirofosfat (Şəkil 21-36). (Pyrofosfat başın üstünə yapışır.) Geranyl pirofosfat isopentenil pirofosfat və 15 karbonlu aralıq formaları ilə başdan-ayağa kondensasiyaya məruz qalır. farnesil pirofosfat. Nəhayət, farnesil pirofosfatın iki molekulu "başdan-ayağa" birləşir, hər iki fosfat qrupu çıxarıldı squalene.
Şek. 21-36. Squalene meydana gəlməsi. 30 karbon atomundan ibarət bir skalen quruluşu, izopren (beş karbon) bloklar tərəfindən aktivləşdirilən ardıcıl kondensasiya zamanı meydana gəlir.
Bu vasitəçilər üçün ümumi adlar əvvəlcə təcrid olunduğu mənbələrin adlarından gəlir. Gül yağının tərkib hissəsi olan Geraniol, bir ətirşah aromasına malikdir və akasiya farnesasının rənglərində olan farnesol, vadinin aromasının bir zanbağı var. Bir çox təbii bitki qoxusu izopren bloklarından tikilmiş birləşmələrə aiddir. Əvvəlcə köpəkbalığı qaraciyərindən (Squalus növlərindən) ayrılan Squalene 30 karbon atomundan ibarətdir: ana zəncirdə 24 atom və metal əvəzedicilərdə altı atom.
Mərhələ (4). Squalene'nin bir steroid nüvəsinin dörd halqasına çevrilməsi. Əncirdə 21-37-də skalen zəncirinin quruluşu, sterolların isə tsiklik olduğu aydın görünür. Bütün sterollarda steroid nüvəsini meydana gətirən dörd qatılaşdırılmış üzük var və bunların hamısı C-3 atomunda hidroksil qrupu olan spirtlərdir, buna görə ingiliscə sterol adlanır. Fəaliyyət altında squalene monooxygenase O-dan bir oksigen atomu squalene zəncirinin sonuna əlavə olunur 2 və bir epoksid meydana gəlir. Bu ferment başqa bir qarışıq funksiyalı oksidazdır (əlavə 21-1), NADPH O-dan başqa bir oksigen atomunu azaldır 2 -ə H2 O. Məhsul ikiqat bağlayır squalene-2,3-epoksid Qeyri-adi bir ardıcıl reaksiya squalene epoksid bir zəncirini tsiklik bir quruluşa çevirə biləcəyi şəkildə qurulmuşdur. Heyvan hüceyrələrində bu siklizasiya meydana gəlməsinə səbəb olur lanosterol steroid nüvəsinə xarakterik olan dörd halqanı ehtiva edir. Nəticədə, lanosterol bəzi metal qrupların miqrasiyasını və digərlərinin çıxarılmasını ehtiva edən bir sıra təxminən 20 reaksiya yolu ilə xolesterinə çevrilir. Məlum olanların arasında ən çətinlərindən biri olan bu ecazkar biosintez yolunun təsviri 1950-ci illərin sonlarında Conrad Bloch, Teodor Linen, John Cornfort və George Popiak tərəfindən edilmişdir.
Şek. 21-37. Üzük bağlanması, xətti skaleni qatılaşdırılmış steroid nüvəyə çevirir. Birinci mərhələ, kosubstratı N AD PH olan qarışıq bir funksiya (monooksigenaz) olan bir oksidaz ilə katalizləşdirilir. Məhsul sonrakı mərhələdə bir steroid nüvəsi meydana gətirmək üçün dövran edən bir epoksiddir. Heyvan hüceyrələrindəki bu reaksiyaların son məhsulu xolesterindir, digər orqanizmlərdə ondan bir qədər fərqli sterol əmələ gəlir.
Xolesterol heyvan hüceyrələri, bitkilər, göbələklər və protistlər üçün bir sterol xarakterikdir, digər oxşar oxşar sterolları çıxarır.
Kvalen-2,3-epoksid üçün eyni sintez yolundan istifadə edirlər, lakin sonra yollar bir az dağılır və bir çox bitkidəki sigmasterol və göbələklərdə ergosterol kimi digər sterollar əmələ gəlir (Şəkil 21-37).
Misal 21-1 Squalene sintezi üçün enerji xərcləri
Bir skalen molekulunun sintezi üçün enerji xərcləri (ATP molekulları kimi ifadə olunur) hansılardır?
Həll yolu. Asetil-CoA-dan olan squalenin sintezində, ATP yalnız mevalonate'nin aktivləşdirilmiş bir izopren squalene prekursoruna çevrildiyi mərhələdə sərf olunur. Bir skalen molekulunun qurulması üçün altı aktivləşdirilmiş izopren molekulu və hər aktivləşdirilmiş molekulun əmələ gəlməsi üçün üç ATP molekulu tələb olunur. Ümumilikdə 18 ədəd ATP molekulu bir skalen molekulunun sintezinə sərf olunur.
Bədəndəki xolesterolun birləşmələri
Onurğalılarda qaraciyərdə çox miqdarda xolesterol sintez olunur. Orada sintez edilən xolesterolun bir hissəsi hepatositlərin membranlarına daxil olur, lakin əsasən üç formadan birinə ixrac olunur: safra (safra) xolesterol, safra turşuları və ya xolesterol esterləri. Bile turşuları və onların duzları qaraciyərdə sintez olunan və lipidlərin həzminə töhfə verən xolesterolun hidrofilik törəmələridir (bax Şəkil 17-1). Xolesterol qiymətləndiriciləri hərəkətlə qaraciyərdə əmələ gəlir asil-CoA-xolesterol-asiltransferaza (ACAT). Bu ferment yağ turşusu qalıqının koenzim A-dan xolesterolun hidroksil qrupuna keçidini artırır (Şəkil 21-38), xolesterolu daha hidrofobik formaya çevirir. Tərkibindəki lipoprotein hissəciklərindəki xolesterol esterləri xolesterol istifadə edərək digər toxumalara daşınır və ya qaraciyərdə saxlanılır.
Şek. 21-38. Xolesterol esterlərinin sintezi. Etherification, xolesterolu saxlama və nəql etmək üçün daha da hidrofobik bir forma halına gətirir.
Xolesterol, böyüməkdə olan bir heyvan orqanizminin bütün toxumaları üçün membranların sintezi üçün lazımdır və bəzi orqanlar (məsələn, böyrəküstü vəzilər və cinsiyyət bezləri) xolesterolu steroid hormonlarına bir xəbərdarlıq olaraq istifadə edirlər (bu aşağıda müzakirə ediləcək). Xolesterol eyni zamanda D vitamini üçün bir xəbərdarlıqdır (bax Şəkil 10-20, v. 1).
Xolesterol və digər lipidlər plazma lipoproteinlərini daşıyır
Triasilqliserollar və fosfolipidlər kimi xolesterol və xolesterol esterləri suda praktik olaraq həll olunmur, lakin sintez edildikləri toxumadan saxlandıqları və ya istehlak ediləcəyi toxumalara keçməlidirlər. Şəklində qan axını ilə aparılır qan plazması lipoproteinləri - xüsusi daşıyıcı zülalların makromolekulyar kompleksləri (apolipoproteinlər) müxtəlif komplekslərdə bu komplekslərdə mövcud olan fosfolipidlər, xolesterol, xolesterol esterləri və triasilqliserollarla.
Apolipoproteinlər ("apo" lipidsiz zülalın özünə aiddir) lipidlərlə birləşərək lipoprotein hissəciklərinin bir hissəsini - mərkəzdə hidrofob lipidləri olan sferik kompleksləri və səthindəki hidrofilik amin turşusu zəncirlərini meydana gətirir (Şəkil 21-39, a). Lipidlərin və zülalların müxtəlif birləşmələri ilə müxtəlif sıxlıqdakı hissəciklər meydana gəlir - chylomicrons-dan yüksək sıxlıqlı lipoproteinlərə qədər. Bu hissəciklər ultrasentrləşdirmə ilə ayrıla bilər (Cədvəl 21-1) və elektron mikroskopiyadan istifadə edərək vizual şəkildə müşahidə edilə bilər (Şəkil 21-39, b). Lipoproteinlərin hər bir hissəsi sintez yeri, lipid tərkibi və apolipoprotein tərkibi ilə təyin olunan müəyyən bir funksiyanı yerinə yetirir. İnsan qan plazmasında ən az 10 müxtəlif apolipoprotein aşkar edilmişdir (Cədvəl 21-2), ölçüləri, xüsusi antikorlarla reaksiyaları və lipoproteinlərin müxtəlif siniflərində xarakterik paylanması dəyişir. Bu protein komponentləri lipoproteinləri xüsusi toxumalara yönəldən siqnal maddələri və ya lipoproteinlər üzərində hərəkət edən fermentləri hərəkətə gətirir.
Cədvəl 21-1. İnsan plazma lipoproteinləri
Tərkibi (kütlə payı,%)
r = 513,000). LDL bir hissəcikdə təxminən 1500 molekul xolesterol esterinin bir nüvəsi var, nüvənin ətrafında 500 molekul xolesterolun qabığı, 800 molekul fosfolipid və bir apoB-100 molekulu var. b - elektron mikroskop ilə görünən lipoproteinlərin dörd sinfi (mənfi təzahürdən sonra). Saat istiqamətində, yuxarı sol rəqəmdən başlayaraq: chylomicrons - diametri 50 ilə 200 nm, PL O NP - 28 ilə 70 nm, HDL - 8 ilə 11 nm, LDL - 20 ilə 55 nm arasında. Lipoproteinlərin xüsusiyyətləri cədvəldə verilmişdir. 21-2.
Chylomicrons, sek. 17, qida triasilgliserollarını bağırsaqdan digər toxumalara köçürün. Bunlar ən böyük lipoproteinlərdir, ən aşağı sıxlığa və triasilqliserolların ən yüksək nisbi tərkibinə malikdirlər (bax. Şəkil 17-2). Chylomicrons, bağırsaq bağlayan epitelial hüceyrələrin ER-də sintez edilir, sonra limfa sistemi ilə hərəkət edir və sol subklavian damar vasitəsilə qan dövranına daxil olur. Xylomicron apolipoproteinlərdə apoB-48 (bu tip lipoproteinlər üçün unikaldır), apoE və apoC-II vardır (Cədvəl 21-2). AroC-II, yağ toxumalarının, ürək, skelet əzələlərinin və laktasiya edən süd vəzilərinin kapilyarlarında lipoprotein lipazını aktivləşdirərək, bu toxumalara sərbəst yağ turşularının axmasını təmin edir. Beləliklə, chylomicrons qida yağ turşularını toxumalara köçürür, orada yanacaq olaraq istehlak ediləcək və ya saxlanacaq (Şəkil 21-40). Chylomicron qalıqları (əsasən triasilqliserollardan azad, lakin hələ də tərkibində xolesterol, apoE və apoB-48) qan axını ilə qaraciyərə daşınır. Qaraciyərdə reseptorlar chylomicron qalıqlarında olan apoE-ni bağlayır və endositozla onların udulmasına vasitəçilik edir. Hepatositlərdə bu qalıqlar tərkibindəki xolesterolu buraxır və lizosomlarda məhv olur.
Cədvəl 21-2. İnsan plazmasında lipoprotein apolipoproteinlər
Funksiya (bilinirsə)
L CAT-ı aktivləşdirir, ABC nəqliyyatçısı ilə qarşılıqlı əlaqə qurur
L CAT-ı inhibə edir
L CAT, xolesterol nəqlini / təmizlənməsini aktivləşdirir
LDL reseptoruna bağlanır
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
VLDL və chylomicron qalıqlarının təmizlənməsinə başlayır
Yemək hal-hazırda yanacaq olaraq istifadə edilə biləcəyindən daha çox yağ turşusu ehtiva edərsə, qaraciyərdə xüsusi apolipoproteinlərlə bir hissə təşkil edən triasilgliserollara çevrilir. çox aşağı sıxlıqlı lipoproteinlər (VLDL). Qaraciyərdəki həddindən artıq karbohidratlar da triasilgliserollara çevrilərək VLDL şəklində ixrac edilə bilər (Şəkil 21-40, a).Triasilgliserollara əlavə olaraq VLDL fraksiyasında müəyyən miqdarda xolesterol və xolesterol esterləri, həmçinin apoB-100, apoC-1, apoC-II, apoC III və apoE var (Cədvəl 21-2). Bu lipoproteinlər qanla qaraciyərdən əzələ və yağ toxumasına daşınır, burada lipoprotein lipazı apo-C II ilə aktivləşdirildikdən sonra VLDL fraksiyasının triasilqliserollarından azad yağ turşuları sərbəst buraxılır. Adipositlər sərbəst yağ turşularını ələ keçirir, yenidən bu hüceyrələrdə lipid daxilolmaları (damcılar), miyosit şəklində saxlanılan triasilqliserollara çevrilir, əksinə enerji çıxarmaq üçün yağ turşularını dərhal oksidləşdirirlər. Çox VLDL qalıqları hepatositlər tərəfindən dövriyyədən çıxarılır. Xylomicronların udulmasına bənzər onların udulması reseptorlarla vasitəçilik olunur və VLDL qalıqlarında apoE-nin mövcudluğundan asılıdır (əlavə 21-2, apoE ilə Alzheimer xəstəliyi arasındakı əlaqə təsvir olunur).
Şek. 21-40. Lipoproteinlər və lipid nəqli, və - lipidlər qan funksiyası ilə lipoproteinlər şəklində daşınır, bu da fərqli funksiyaları və zülal və lipidlərin müxtəlif tərkibi olan bir neçə fraksiyaya birləşdirilir (tab. 21-1, 21-2) və bu fraksiyaların sıxlığına uyğundur. Qida lipidləri chylomicrons-a yığılır, tərkibindəki triasilqliserolların çoxu lipoprotein lipaz tərəfindən kapilyarlarda yağ və əzələ toxumasına salınır. Chylomicron qalıqları (əsasən protein və xolesterolu ehtiva edir) hepatositlər tərəfindən tutulur. Qaraciyərdən endogen lipidlər və xolesterol yağ və əzələ toxumasına VLDL şəklində çatdırılır. Lipidlərin VLDL-dən sərbəst buraxılması (bəzi apolipoproteinlərin itirilməsi ilə birlikdə) tədricən VLDLP-ni xolesterolu ekstrahepatik toxumalara çatdıran və ya qaraciyərə qaytaran LDL-yə çevirir. Qaraciyər VLDL, LDL və chylomicrons qalıqlarını reseptor vasitəçi endositozla ələ keçirir. Ekstrahepatik toxumalarda həddindən artıq xolesterol LDL şəklində yenidən qaraciyərə nəql olunur. Qaraciyərdə xolesterolun bir hissəsi safra duzlarına çevrilir. b - aclıqdan (solda) və yüksək yağ tərkibli (sağda) yemək yedikdən sonra götürülmüş qan plazması nümunələri. Yağlı yemək yeyərək əmələ gələn ksilomikronlar plazmaya südlə xarici bənzərlik verir.
Triasilgliserolların itkisi ilə VLDL-nin bir hissəsi VLDL qalıqlarına çevrilir, aralıq sıxlıqlı lipoproteinlər (VLDL) də adlanır, triasilqliserolların VLDL-dən daha da çıxarılması təmin edilir. aşağı sıxlıqlı lipoproteinlər (LDL) (tab. 21-1). Xolesterol və xolesterol esterləri ilə çox zəngin olan və həmçinin apoB-100 olan LDL fraksiyası, xolesterolu plazma membranlarında apoB-100 tanıyan xüsusi reseptorları daşıyan ekstrahepatik toxumalara köçürür. Bu reseptorlar xolesterol və xolesterol esterlərinin (aşağıda təsvir olunduğu kimi) qəbul edilməsində vasitəçilik edirlər.
Əlavə 21-2.ApoE allelləri Alzheimer xəstəliyinin yayılmasını təyin edir
İnsan populyasiyasında, apoE allellərindən olan gen kodlayan üç məlum variant (üç allel) var, APOEZ alleli insanlarda ən çox yayılmışdır (təxminən 78%), APOE4 və APOE2 allelləri müvafiq olaraq 15 və 7% -dir. APOE4 alleli Alzheimer xəstəliyi olan insanlar üçün xüsusilə xarakterikdir və bu əlaqə xəstəliyin baş vermə ehtimalının yüksək olmasını proqnozlaşdırmağa imkan verir. APOE4-ni miras almış insanların gec Alzheimer xəstəliyinin inkişaf riski yüksəkdir. APOE4 üçün homozigotlu insanlar xəstəliyin inkişafına görə 16 qat daha yüksəkdir, xəstələnənlərin orta yaşı təxminən 70 yaşdadır. AROEZ-in iki nüsxəsini miras alan insanlar üçün, əksinə, Alzheimer xəstəliyinin orta yaşı 90 yaşdan yuxarıdır.
ApoE4 və Alzheimer xəstəliyi arasında birləşmə üçün molekulyar əsas hələ məlum deyil. Bundan əlavə, hələlik Alzheimer xəstəliyinin kök səbəbi olan apoE4-in amiloid kordlarının böyüməsinə necə təsir göstərməsi hələ də məlum deyil (bax. Şəkil 4-31, v. 1). Fərziyyələr neyronların sitoskeletonun quruluşunu sabitləşdirməkdə apoE-nin mümkün roluna yönəlmişdir. ApoE2 və apoEZ zülalları neyronların mikrotubülləri ilə əlaqəli bir sıra zülallara bağlanır, apoE4 isə bağlanmır. Bu neyronların ölümünü sürətləndirə bilər. Bu mexanizm nə ola bilərsə də, bu müşahidələr apolipoproteinlərin bioloji funksiyaları haqqında anlayışımızı genişləndirməyə ümid verir.
Dördüncü tip lipoproteinlər - yüksək sıxlıqlı lipoproteinlər (HDL), bu fraksiya qaraciyərdə və kiçik bağırsaqda nisbətən az xolesterol ehtiva edən və tamamilə pulsuz xolesterol esterləri olan kiçik proteinlə zəngin hissəciklər şəklində əmələ gəlir (Şəkil 21-40). HDL fraksiyasında apoA-I, apoC-I, apoC-II və digər apolipoproteinlər vardır (Cədvəl 21-2) lesitin-xolesterol-asiltransferaza (LC AT), lesitin (fosfatidilkolin) və xolesteroldan xolesterol esterlərinin meydana gəlməsini katalizləşdirir (Şəkil 21-41). Yeni yaranmış HDL hissəciklərinin səthindəki L CAT, yeni yaranan diskoid HDL hissəciklərini yetkin sferik HDL hissəciklərinə çevirərək nüvəni yaratmağa başlayan xolesterol estrogenlərini və fosfatidilkolin və VLDL qalıqlarını xolesterol esterlərinə çevirir. Bu xolesterol ilə zəngin olan lipoprotein daha sonra xolesterolun “atıldığı” qaraciyərə qaytarılır, bu xolesterolun bir hissəsi safra duzlarına çevrilir.
Şek. 21-41. Lesitin-xolesterol-asiltransferaza (L CAT) ilə reaksiya verir. Bu ferment HDL hissəciklərinin səthində mövcuddur və apoA-1 (HDL fraksiyasının bir hissəsi) tərəfindən aktivləşdirilir. Xolesterol esterləri yeni yaranmış HDL hissəciklərinin içərisində toplanır, yetkin HDL halına gətirir.
HDL, qaraciyərdə reseptor vasitəçiliyi ilə endocytosis tərəfindən sorula bilər, lakin heç olmasa HDL xolesterinin bir hissəsi digər toxumalara digər toxumalara çatdırılır. HDL hissəcikləri qaraciyər hüceyrələrinin plazma membranında və adrenal bezlər kimi steroidogen toxumada SR - BI reseptorları zülallarına bağlaya bilər. Bu reseptorlar endositozda vasitəçilik etmirlər, lakin xolesterolun və HDL fraksiyasının digər lipidlərinin hüceyrəyə qismən və seçmə ötürülməsi. "Tükənmiş" HDL fraksiyası yenidən qan dövranına daxil olur, burada chylomicrons və VLDL qalıqlarından lipidlərin yeni hissələri daxil olur. Eyni HDL də ekstrahepatik toxumalarda saxlanılan xolesterolu tutaraq qaraciyərə köçürə bilər tərs xolesterol nəqliyyatı (Şəkil 21-40). Əks nəqliyyat variantlarından birində meydana gələn HDL-in xolesterol ilə zəngin hüceyrələrdəki SR-BI reseptorları ilə qarşılıqlı təsiri, xolesterolun hüceyrə səthindən HDL hissəciklərinə passiv yayılmasını, sonra xolesterolu qaraciyərə ötürür. Zəngin bir xolesterol hüceyrəsindəki ters nəqlin başqa bir variantında, HDL ayrıldıqdan sonra, apoA-I, aktiv nəqliyyat daşıyıcısı olan ABC zülalı ilə qarşılıqlı təsir göstərir. ApoA-I (və ehtimal ki HDL) endositoz tərəfindən əmilir, sonra yenidən ifraz olunur, qaraciyərə daşınan xolesterol ilə yüklənir.
Protein ABC1 bir çox dərman daşıyıcısı olan böyük bir ailənin bir hissəsidir, bu daşıyıcılara bəzən ABC daşıyıcıları da deyilir, çünki bunların hamısında ATP bağlayan kasetlər (ATP - bağlayan kasetlər) var, onlar da altı transmembran sümüklü iki transmembran sahəsinə sahibdir (fəsildə bax.) . 11, v 1). Bu zülallar bir çox ion, amin turşusu, vitaminlər, steroid hormonları və safra duzlarını plazma membranları vasitəsi ilə aktiv şəkildə ötürürlər. Bu daşıyıcılar ailəsinin başqa bir nümayəndəsi, kistik fibroz ilə zədələnmiş CFTR proteinidir (əlavə et. 11-3, v. 1).
Xolesterol esterləri hüceyrəyə reseptor vasitəçi endositoz vasitəsilə daxil olur
Qan dövranındakı hər LDL hissəcikdə xüsusi səth reseptorları zülalları tərəfindən tanınan apoB-100 var -LDL reseptorları xolesterolu tutması lazım olan hüceyrələrin membranında. LDL-nin LDL reseptoru ilə bağlanması endositozun başlanmasına səbəb olur, buna görə LDL və onun reseptoru endosomun içərisindəki hüceyrəyə keçir (Şəkil 21-42). Endosoma nəticədə xolesterol esterlərini hidrolizə edən fermentlər olan lizosomla sitozola daxil olan xolesterol və yağ turşularını buraxır. LDL-dən olan ApoB-100 də sitosola ifraz olunan amin turşularını əmələ gətirmək üçün parçalanır, lakin LDL reseptoru pozulmağın qarşısını alır və yenidən LDL qəbulunda iştirak etmək üçün hüceyrə səthinə qayıdır. ApoB-100 də VLDL-də mövcuddur, lakin reseptoru bağlayan sahə LDL reseptoruna bağlanmaq iqtidarında deyil; VLDLP-nin LDL-ə çevrilməsi reseptoru bağlayan domeni apoB-100-ə daxil etmək imkanı yaradır. Bu qan xolesterolu nəqliyyat yolu və hədəf toxumalarda reseptor vasitəçilik edən endositoz Maykl Braun və Cozef Goldstein tərəfindən öyrənilmişdir.
Michael Brown və Joseph Goldstein
Şek. 21-42. Xolesterolu reseptor vasitəçisi olan endositozla tutmaq.
Bu şəkildə hüceyrələrə daxil olan xolesterol, membranlara daxil edilə bilər və ya lipid damlalarının içərisindəki sitosolda saxlanılması üçün ACAT (Şəkil 21-38) tərəfindən yenidən təsdiqlənə bilər. LDL qanında kifayət qədər xolesterol mövcud olduqda, hüceyrədaxili xolesterolun çox miqdarda toplanması onun sintez sürətini azaltmaqla qarşılanır.
LDL reseptoru da apoE-yə bağlanır və qaraciyər tərəfindən chylomicrons və VLDL qalıqlarının yetişməsində əhəmiyyətli rol oynayır. Lakin, LDL reseptorları olmadıqda (məsələn, itkin LDL reseptoru geni olan bir siçan gərginliyində) VLDL qalıqları və chylomicrons qaraciyər tərəfindən sorulur, baxmayaraq ki LDL udulmur. Bu, VLDL və chylomicron qalıqlarının reseptor vasitəçiliyi ilə endositoz üçün köməkçi ehtiyat sisteminin mövcudluğunu göstərir. Ehtiyat reseptorlarından biri, apoE və bir sıra digər ligandları bağlayan lipoprotein reseptorları ilə əlaqəli olan LRP proteinidir (lipoprotein reseptoru ilə əlaqəli protein).
Bir neçə səviyyəli xolesterol biosintezi tənzimlənməsi
Xolesterol sintezi mürəkkəb və enerjili bir şəkildə bahalı bir prosesdir, buna görə bədənin qida ilə birlikdə əlavə miqdarını artıran xolesterol biosintezini tənzimləyən bir mexanizmə sahib olmağın faydası olduğu aydındır. Məməlilərdə xolesterol istehsalı hüceyrədaxili konsentrasiya ilə tənzimlənir
xolesterol və hormonlar glucagon və insulin. HMG - CoA-nın mevalonata çevrilməsi mərhələsi (Şəkil 21-34), xolesterol meydana gəlməsinin metabolik yolundakı sürəti məhdudlaşdırır (tənzimləmə əsas nöqtəsi). Bu reaksiya HMG - CoA reduktaz tərəfindən kataliz edilir. Xolesterol səviyyəsindəki dəyişikliklərə cavab olaraq tənzimləmə, HMG - CoA reduktazını kodlayan bir gen üçün zərif bir transkript tənzimləmə sistemi ilə vasitəçilik edilir. Bu gen, xolesterolun və doymamış yağ turşularının udulması və sintezində iştirak edən 20-dən çox digər gen ilə birlikdə, protein meydana gəlməsinin sterol tənzimləyici elementi (SREBP, sterol tənzimləyici elementi bağlayan zülallar) ilə əlaqəli zülallar adlanan kiçik bir zülal ailəsi tərəfindən idarə olunur. . Sintezdən sonra bu zülallar endoplazmik retikuluma daxil olur. Yeganə həll olunan amin terminal SREBP domeni Ch-də təsvir olunan mexanizmlərdən istifadə edərək transkripsiya aktivatoru kimi fəaliyyət göstərir. 28 (v. 3). Bununla birlikdə, bu sahə nüvəyə çıxışı yoxdur və SREBP molekulunda qaldıqca genin aktivləşməsində iştirak edə bilməz. HMG geninin - CoA reduktazının və digər genlərin transkripsiyasını aktivləşdirmək üçün transkripsiyalı aktiv sahə SREBP-nin qalan hissəsindən proteolitik parçalanma ilə ayrılır. Xolesterol yüksək olduqda, SREBP zülalları təsirsizdir, SCAP adlı digər bir protein (SREBP - parçalanma aktivləşdirən protein) ilə bir kompleksdə bir ER-də sabitlənir (Şəkil 21-43). Xolesterolu və bir sıra digər sterolları bağlayan, bir sterol sensoru kimi fəaliyyət göstərən SCAPdır. Sterolun səviyyəsi yüksək olduqda, SCAP - SREBP kompleksi, ehtimal ki, bütün kompleksi ER-də saxlayan başqa bir protein ilə qarşılıqlı təsir göstərir. Hüceyrədə sterolların səviyyəsi aşağı düşdükdə, SCAP-dakı uyğunluq dəyişməsi tutma fəaliyyətinin itirilməsinə səbəb olur və SCAP - SREBP kompleksi veziküllərin içərisindən Golgi kompleksinə köçür. Golgi kompleksində SREBP zülalları iki fərqli proteaz ilə iki dəfə parçalanır, ikinci parçalanma amino-terminal domenini sitozola salır. Bu sahə nüvəyə keçir və hədəf genlərin transkripsiyasını aktivləşdirir. Amino-terminal SREBP zülal domeni qısa bir yarı ömrü var və proteasomes tərəfindən sürətlə pozulur (bax Şəkil 27-48, t. 3). Sterolun səviyyəsi kifayət qədər yüksəldikdə, SR EBP protein domenlərinin amin terminalları ilə yenidən proteolitik sərbəst buraxılması və mövcud aktiv domenlərin proteazoma deqradasiyası hədəf genlərin sürətli bir şəkildə bağlanmasına səbəb olur.
Şek. 21-43. SR EBP-nin aktivləşdirilməsi. Sintezdən dərhal sonra sterol ilə tənzimlənən bir element (yaşıl rəng) ilə qarşılıqlı təsir göstərən SREB P zülalları ER daxil olur və S CAP (qırmızı rəng) ilə bir kompleks meydana gətirir. (N və C zülalların amin və karboksil uclarını göstərir.) S-CAP ilə əlaqəli vəziyyətdə SRE BP zülalları təsirsizdir. Sterol səviyyəsi azaldıqda, SR EBP-S CAP kompleksi Golgi kompleksinə köçür və SR EBP zülalları ardıcıl olaraq iki fərqli proteaz ilə parçalanır. Sərbəst buraxılmış amin turşusu terminalı SR EBP protein domeni, nüvəyə köçür, burada sterol ilə tənzimlənən genlərin transkripsiyasını aktivləşdirir.
Xolesterol sintezi bir neçə digər mexanizmlə də tənzimlənir (Şəkil 21-44). Hormonal nəzarət NM G-CoA reduktazının kovalent modifikasiyası ilə vasitəçilik olunur. Bu ferment fosforilləşdirilmiş (hərəkətsiz) və deposforitləşdirilmiş (aktiv) formalarda mövcuddur. Glucagon fermentin fosforlaşmasını (inaktivasiyasını) stimullaşdırır və insulin fermenti aktivləşdirərək xolesterinin sintezinə üstünlük verən depozforlaşmaya kömək edir. Xolesterolun yüksək hüceyrədaxili konsentrasiyası çökmə üçün xolesterolun esterifikasiyasını artıran ASAT-ı aktivləşdirir. Nəhayət, yüksək səviyyəli hüceyrə xolesterolu, bu reseptorun istehsalını və buna görə qandan xolesterolu azaltmağı azaldaraq bir LDL reseptorunu kodlayan bir genin transkripsiyasını maneə törədir.
Şek. 21-44. Xolesterol səviyyəsinin tənzimlənməsi xolesterolun qidadan sintezi və udulması arasında tarazlığı təmin edir. Glucagon, NM G -CoA redüktazının fosforlaşmasını (inaktivasiyasını) asanlaşdırır, insulin deposforlaşmaya (aktivləşməyə) kömək edir. X - NM G -CoA reduktazının proteolizini stimullaşdıran naməlum xolesterol metabolitləri.
Tənzimlənməmiş xolesterol insanlarda ciddi xəstəliklərə səbəb ola bilər. Yeməkdən əldə edilən sintez edilmiş xolesterol və xolesterolun ümumi miqdarı membran yığılması, safra duzları və steroidlərin sintezi üçün lazım olan miqdardan çox olduqda, qan damarlarında xolesterolun patoloji yığılması (aterosklerotik lövhələr) görünə bilər və onların tıxanmasına (ateroskleroz) səbəb olur. Sənayeləşmiş ölkələrdə ölümün əsas səbəbi olan koronar damarların tıkanması səbəbindən ürək çatışmazlığıdır. Aterosklerozun inkişafı qan xolesterolunun yüksək olması və xüsusilə LDL fraksiyasının yüksək xolesterol ilə əlaqəli olması, qan HDL-nin yüksək olması, əksinə, qan damarlarının vəziyyətinə müsbət təsir göstərir.
İrsi hiperkolesterolemiya (bir irsi qüsur) ilə qan xolesterolunun səviyyəsi çox yüksəkdir - uşaqlarda bu insanlarda ağır ateroskleroz inkişaf edir. Qüsurlu LDL reseptoru səbəbiylə, LDL xolesterolunun qeyri-kafi bir reseptor vasitəçiliyi ilə meydana gəlməsi meydana gəlir. Nəticədə xolesterol qan dövranından çıxarılmır, yığılır və aterosklerotik lövhələrin meydana gəlməsinə kömək edir. Həddindən artıq xolesterolun olmasına baxmayaraq endogen xolesterolun sintezi davam edir, çünki hüceyrədaxili xolesterol hüceyrədaxili sintezini tənzimləmək üçün hüceyrəyə girə bilmir (Şəkil 21 -44).İrsi hiperkolesterolemi və yüksəldilmiş serum xolesterolu ilə əlaqəli digər xəstəliklər olan xəstələrin müalicəsi üçün statin siniflərindən istifadə olunur. Bəziləri təbii mənbələrdən əldə edilir, digərləri əczaçılıq sənayesi tərəfindən sintez olunur. Statinlər mevalonata bənzəyir (əlavə 21-3) və NMS-CoA redüktazının rəqabət edən inhibitorlarıdır.
Əlavə 21-3. TİBİ. Lipid hipotezi və statinlərin yaranması
Koroner ürək xəstəliyi (CHD) inkişaf etmiş ölkələrdə ölümün əsas səbəbidir. Ürək qanı daşıyan koronar arteriyaların daralması aterosklerotik lövhələr adlanan yağ yataqlarının əmələ gəlməsi nəticəsində baş verir; bu lövhələrdə xolesterol, fibrillə zülalları, kalsium, trombosit laxtaları və hüceyrə parçaları var. XX əsrdə. Arterial obstruksiya (ateroskleroz) və qan xolesterolu arasındakı əlaqə haqqında aktiv mübahisələr oldu. Bu müzakirələr və bu istiqamətdə aktiv araşdırmalar xolesterolu aşağı salan təsirli dərmanların yaradılmasına səbəb oldu.
1913-cü ildə məşhur rus alimi və eksperimental patologiya sahəsində mütəxəssis olan N.N.Aniçkov, xolesterol ilə zəngin olan qidalarla qidalanan dovşanların yaşlı insanların damarlarında aterosklerotik lövhələrə bənzər qan damarlarına zərər verdiyini nümayiş etdirən bir əsər nəşr etdi. Anichkov bir neçə onilliklər ərzində tədqiqatlarını aparıb və nəticələrini tanınmış Qərb jurnallarında dərc edib. Təəssüf ki, onun məlumatları insanlarda aterosklerozun inkişafı üçün bir model üçün əsas yaratmadı, çünki o dövrdə bu xəstəliyin qocalmanın təbii bir nəticəsi olduğuna dair fərziyyə hökm sürürdü. Bununla birlikdə, serum xolesterol və aterosklerozun inkişafı (lipid hipotezi) arasında əlaqənin tədricən toplanması və 1960-cı illərdə. bəzi tədqiqatçılar bu xəstəliyin dərmanlarla müalicə edilə biləcəyini açıq şəkildə ifadə etdilər. Lakin, 1984-cü ildə ABŞ Milli Sağlamlıq İnstitutu tərəfindən aparılan xolesterol rolunun geniş araşdırmasının nəticələri (Koronar İbtidai Profilaktika Sınağı) tərəfindən dərc edilənə qədər əks fikir mövcud idi. Miyokard infarktı və qan xolesterolunun azalması ilə vuruşların tez-tez statistik cəhətdən əhəmiyyətli bir azalması göstərildi. Bu araşdırmada, safra turşularını bağlayan bir anion mübadiləsi qatranı olan xolesterol, xolesterolu azaltmaq üçün istifadə edilmişdir. Nəticələr yeni, daha güclü terapevtik dərmanların axtarışını stimullaşdırdı. Deyim ki, elmi dünyada lipid fərziyyəsinin doğruluğuna dair şübhələr yalnız 1980-ci illərin sonu - 1990-cı illərin əvvəllərində statinlərin meydana gəlməsi ilə tamamilə yox oldu.
İlk statin Akiro Endo tərəfindən Tokiodakı Sankyoda kəşf edildi. Endo bir neçə ildir xolesterol metabolizması problemi ilə məşğul olsa da, 1976-cı ildə əsərini nəşr etdi. 1971-ci ildə xolesterol sintez inhibitorlarının da o dövrdə öyrənilən antibiotiklərin göbələk istehsalçılarında olacağını təklif etdi. Bir neçə il davam edən intensiv iş zamanı müsbət nəticəyə gələnə qədər 6000-dən çox müxtəlif göbələk mədəniyyətini təhlil etdi. Yaranan birləşmə kompaktin adlanırdı. Bu maddə köpəklərdə və meymunlarda xolesterolu aşağı saldı. Bu araşdırmalar Texas Cənub-qərb Tibb Məktəbi Universitetinin Michael Brown və Joseph Goldstein-in diqqətini çəkdi. Brown və Goldstein, Endo ilə birlikdə ortaq bir araşdırmaya başladı və məlumatlarını təsdiqlədi. İlk klinik sınaqların böyük uğurları, bu yeni dərmanların hazırlanmasında əczaçılıq şirkətlərini cəlb etdi. Merck-də Alfred Alberts və Roy Wagelosun başçılıq etdiyi bir qrup göbələk mədəniyyətlərinin yeni bir nümayişinə başlamış və cəmi 18 mədəniyyətin analizi nəticəsində daha bir aktiv dərman tapmışdır. Yeni maddə lovastatin adlanır. Lakin, eyni zamanda, yüksək dozada kompaktinin itlərə verilməsinin 1980-ci illərdə xərçəng xəstəliyinin inkişafına və yeni statinlər axtarmağa səbəb olmasına inanılırdı. dayandırılıb. Ancaq o vaxta qədər, ailənin hiperkolesterolemiyası olan xəstələri müalicə etmək üçün statinlərdən faydaları artıq aydın oldu. Beynəlxalq mütəxəssislər və Qida və Dərman İdarəsi (FDA, ABŞ) ilə çoxsaylı məsləhətləşmələrdən sonra Merck lovastatin inkişaf etdirməyə başladı. Sonrakı iki onillikdə aparılan geniş tədqiqatlar lovastatinin kanserogen təsirini və ondan sonra ortaya çıxan yeni nəslin dərmanlarını aşkar etməmişdir.
Şek. 1. Statinlər NM G-CoA redüktazının inhibitorlarıdır. NM G -CoA reduktazının təsirini maneə törədən mevalonat və dörd dərman məhsulunun (statinlərin) quruluşunun müqayisəsi.
Statinlər HMG - CoA - reduktaza təsirini maneə törədir, mevalonatın quruluşunu təqlid edir və bununla da xolesterinin sintezini maneə törədir. LDL reseptor geninin bir nüsxəsində bir qüsur səbəb olduğu hiperkolesterolemi xəstələrində, lovastatini qəbul edərkən xolesterol səviyyəsi 30% azalır. Dərman, safra turşularını bağlayan və bağırsaqlardan tərs udulmalarını maneə törədən xüsusi qatranlarla birlikdə daha təsirli olur.
Hal-hazırda, statinlər ən çox qan plazmasındakı xolesterolu azaltmaq üçün istifadə olunur. Hər hansı bir dərman qəbul edərkən, onların arzuolunmaz yan təsirləri ilə bağlı sual yaranır. Ancaq statinlər vəziyyətində bir çox yan təsir, əksinə müsbətdir. Bu dərmanlar qan axışını stimullaşdıra bilər, onsuz da mövcud olan aterosklerotik lövhələri düzəldə bilər (qan damarlarının divarlarından ayrılmamaq və qan axmasına mane olmamaq üçün), trombositlərin yığılmasını maneə törədir, həmçinin qan damarlarının divarlarında iltihabi prosesləri zəiflədir. Statinləri ilk dəfə qəbul edən xəstələrdə bu təsirlər xolesterol səviyyəsinin aşağı düşməyə başlamazdan əvvəl də özünü göstərir və ehtimal ki, izoprenoid sintezinin inhibə edilməsi ilə əlaqələndirilir. Əlbəttə ki, statinlərin hər yan təsiri faydalı deyil. Bəzi xəstələrdə (ümumiyyətlə xolesterolu aşağı salan digər dərmanlarla birlikdə statin qəbul edənlər arasında) əzələ ağrısı və əzələ zəifliyi, bəzən isə olduqca güclü bir formada meydana gələ bilər. Statinlərin digər çox sayda yan təsirləri də qeydə alınmışdır ki, xoşbəxtlikdən nadir hallarda olur. Xəstələrin böyük əksəriyyətində statin qəbul etmək ürək-damar xəstəliklərinin inkişafına mane ola bilər. Hər hansı bir dərman kimi, statinlər yalnız həkiminiz tərəfindən tövsiyə edildiyi kimi istifadə edilməlidir.
HDL xolesterolunun irsi bir olmaması halında, xolesterol səviyyəsi çox aşağıdır, Tangier xəstəliyi ilə xolesterol praktik olaraq təyin edilmir. Hər iki genetik pozğunluq ABC1 zülalındakı mutasiyalar nəticəsində meydana gəlir. HDL olmayan xolesterol fraksiyası ABC1 çatışmazlığı olan hüceyrələrdən xolesterolu tuta bilmir və xolesterolu tükənmiş hüceyrələr qandan tez çıxarılır və məhv edilir. Həm HDL, həm də Tangier xəstəliyinin irsi olmaması çox nadirdir (Tanjı xəstəliyi olan 100 ailədən azı dünyada məlumdur), lakin bu xəstəliklər ABL1 proteininin HDL plazma səviyyəsinin tənzimlənməsində rolunu nümayiş etdirir. Aşağı plazma HDL səviyyələri yüksək dərəcədə koronar arteriya zədələnməsi ilə əlaqələndirildiyi üçün ABC1 zülalı HDL səviyyəsini tənzimləmək üçün hazırlanan dərmanlar üçün faydalı bir hədəf ola bilər. ■
Steroid hormonları xolesterolun və onun oksidləşməsinin yan zəncirini parçalamaqla əmələ gəlir.
Bir insan bütün steroid hormonlarını xolesteroldan alır (Şəkil 21-45). Steroid hormonlarının iki sinifi adrenal korteksdə sintez olunur: mineralkortikoidlər,qeyri-üzvi ionların (Na +, C l - və HC O) udulmasını tənzimləyən 3 -) böyrəklərdə və qlükokortikoidlər, qlükoneogenezi tənzimləməyə və iltihab reaksiyasını azaltmağa kömək edir. Cinsi hormonlar kişi və qadınların reproduktiv hüceyrələrində və plasentada istehsal olunur. Onların arasında progesteron qadın reproduktiv dövrü tənzimləyən, androgenlər (məsələn, testosteron) və estrogenlər kişilərdə və qadınlarda ikincil cinsi xüsusiyyətlərin inkişafına təsir edən (estradiol). Steroid hormonları çox aşağı konsentrasiyalarda təsir göstərir və buna görə nisbətən az miqdarda sintez olunur. Safra duzları ilə müqayisədə steroid hormonlarının istehsalı üçün nisbətən az xolesterol istehlak olunur.
Şek. 21-45. Bəzi steroid hormonları xolesteroldan əmələ gəlir. Bu birləşmələrin bəzilərinin quruluşları Şek. 10-19, v 1.
Steroid hormonların sintezi, xolesterolun C-17 D-ringinin "yan zəncirində" bir neçə və ya hamısı karbon atomlarının atılmasını tələb edir. Yan zəncirin çıxarılması steroidogen toxumaların mitokondriyasında baş verir. Silinmə prosesi yan zəncirin (C-20 və C-22) iki qonşu karbon atomunun hidroksillənməsindən və aralarındakı bağın parçalanmasından ibarətdir (Şəkil 21-46). Müxtəlif hormonların meydana gəlməsinə oksigen atomlarının daxil olması da daxildir. Steroid biosintezi zamanı bütün hidroksilasiya və oksidləşmə reaksiyaları NA D PH, O istifadə edən qarışıq funksiyalı oksidazlarla katalizləşdirilir (əlavə 21-1). 2 və mitokondrial sitokrom P-450.
Şek. 21-46. Steroid hormonlarının sintezində yan zəncirin parçalanması. Qonşu karbon atomlarını oksidləşdirən qarışıq bir funksiyası olan bu oksidaza sistemində sitokrom P-450 elektron daşıyıcı rolunu oynayır. Bu müddətdə elektron daşıyıcı zülallar, adrenodoksin və adrenodoksin redüktaz da iştirak edir. Yan zəncir parçalanmasının bu sistemi, steroidlərin aktiv istehsal olunduğu adrenal korteksin mitokondriyasında tapıldı. Pregnenolon, digər bütün steroid hormonlarına bir xəbərdarlıqdır (Şəkil 21-45).
Xolesterol biosintezi vasitəçiləri bir çox digər metabolik yollarda iştirak edirlər.
Xolesterol biosintezinin bir ara rolu ilə yanaşı, izopentenil pirofosfat müxtəlif bioloji funksiyaları yerinə yetirən çox sayda biomolekülün sintezində aktivləşdirilmiş önləyici rolunu oynayır (Şəkil 21-47). Bunlara A, E və K vitaminləri, karotin və xlorofil fitol zənciri kimi bitki piqmentləri, təbii rezin, bir çox efir yağları (məsələn, limon yağının ətirli bazası, evkalipt, müşk), metamorfozu tənzimləyən yetkinlik yaşına çatmayan hormon, dolichollar daxildir. mitoxondrilərdə və xloroplastlarda polisakkaridlərin, ubikinon və plastokinonun - elektron daşıyıcıların kompleks sintezində lipid həll edən daşıyıcılar rolunu oynayır. Bütün bu molekullar quruluşda olan izoprenoidlərdir. Təbiətdə 20 mindən çox fərqli izoprenoid aşkar edilmişdir və hər il yüzlərlə yeni olduğu bildirilir.
Şek. 21-47. İzoprenoidlərin biosintezinin ümumi mənzərəsi. Burada təqdim olunan son məhsulların əksəriyyətinin quruluşları fəsildə verilmişdir. 10 (v. 1).
Prenilasiya (izoprenoidin kovalent qoşması, Şəkil 27-35), zülalların məməli hüceyrə membranlarının daxili səthində lövbər saldığı ümumi bir mexanizmdir (bax. Şəkil 11-14). Bəzi zülallarda, bağlı lipid 15 karbonlu farnesil qrupu, digərlərində isə 20 karbonlu geranil qrupu ilə təmsil olunur. Bu iki növ lipid fərqli fermentlər bağlayır. Prenilasiya reaksiyalarının, zülalların hansı lipidin bağlı olmasından asılı olaraq müxtəlif membranlara yönəldilməsi mümkündür. Zülalın yayılması izopren törəmələri üçün daha bir vacib rol oynayır - xolesterol metabolik yolunun iştirakçıları.
21.4 Bölməsinin xülasəsi Xolesterol, Steroid və İzoprenoidlərin Biosintezi
■ Xolesterol asetil-CoA-dan β-hidroksi-β-metilglutaryl-CoA, mevalonate, iki aktivləşdirilmiş izopren dimetilallyl pirofosfat və izopentenil pirofosfat kimi aralıqlarla mürəkkəb reaksiya ardıcıllığında yaranır. İzopren bölmələrinin kondensasiyası, yoğunlaşmış bir halqa sistemi və steroid yan zənciri meydana gətirmək üçün siklləşən qeyri-tsiklik squaleni verir.
■ Xolesterolun sintezi hormonal nəzarət altındadır və əlavə olaraq kovalent modifikasiya və transkripsiyanın tənzimlənməsi ilə meydana gələn hüceyrədaxili xolesterolun konsentrasiyasının artmasına mane olur.
■ Xolesterol və xolesterol esterləri qan plazma lipoproteinləri şəklində daşıyır. VLDL fraksiyası xolesterolu, xolesterol esterlərini və triasilqliserolları qaraciyərdən digər toxumalara ötürür, burada triasilqliserolların lipoprotein lipaz ilə bağlandığı və VLDL LDL-yə çevrilir. Xolesterol və xolesterol esterlərində zənginləşdirilmiş LDL fraksiyası dolayı yolla endositoz tərəfindən reseptorlar tərəfindən tutulur, LDL-dəki B-100 apolipoprotein isə plazma membran reseptorları tərəfindən tanınır. HDL, xolesterolu qaraciyərə ötürərək qandan çıxarır. Qidalanma şəraiti və ya xolesterol mübadiləsinin genetik qüsurları ateroskleroz və miyokard infarktına səbəb ola bilər.
■ Steroid hormonları (qlükokortikoidlər, mineralokortikoidlər və cinsi hormonlar) xolesteroldan yan zəncir dəyişdirərək və oksigen atomlarını halqaların steroid sisteminə daxil etməklə əmələ gəlir. Bir çox digər izoprenoid birləşmələri xolesterol ilə birlikdə izopentenil pirofosfat və dimetilallyl pirofosfatın kondensasiyası ilə mevalonatdan istehsal olunur.
■ Müəyyən zülalların profilaktikası onları hüceyrə membranları ilə bağlayan yerlərə yönəldir və onların bioloji fəaliyyəti üçün vacibdir.
Sual 48. Yüksək yağ turşularının metabolizminin tənzimlənməsi (β-oksidləşmə və biosintez). Malonil CoA-nın sintezi. Asetil CoA karboksilaz, fəaliyyətinin tənzimlənməsi. Acil Co-a'nın mitokondriyanın daxili membranı vasitəsilə nəql edilməsi.
Əsas
fenilalanin miqdarı istehlak olunur
2 şəkildə:
açılır
sincaplarda,
çevrilir
tirozində.
Dönər
fenilalanin ilk növbədə tirozinə
artıqlığı aradan qaldırmaq üçün lazımdır
fenilalanin, yüksək konsentrasiyalardan bəri
Onun hüceyrələrə zəhərli olması. Təhsil
tirozin həqiqətən əhəmiyyətli deyil
bu amin turşusunun olmamasından bəri
hüceyrələrdə praktiki olaraq baş vermir.
Əsas
fenilalanin metabolizması başlayır
hidroksilasiyası ilə (Şəkil 9-29), ilə
tirozin ilə nəticələnir.
Bu reaksiya spesifik olaraq katalizləşdirilir
monooxy-nase - fenilalanin hidra (zsilase,
bir istehsalçı kimi xidmət edir
tetrahidrobiopterin (N4BP).
Ferment fəaliyyəti də asılıdır
Fe2 varlığı.
In
qaraciyər ilk növbədə sürətlənmiş səfərbərlikdir
glikogen (bax. Bölmə 7). Ancaq ehtiyatlar
qaraciyərdə glikogen tükəndirilir
18-24 saatlıq oruc. Əsas mənbə
ehtiyatlar tükəndiyindən qlükoza
glikogen qlükoneogenez olur
vasitəsilə sürətlənməyə başlayır
Şek.
11-29. Əsas metabolik dəyişikliklər
emici dəyişən zaman enerji
postabsorbent dövlət. CT
- keton cisimləri, FA - yağ turşuları.
4-6 saat
son yeməkdən sonra. Substratlar
qliserol qlükoza sintezi üçün istifadə olunur,
amin turşuları və laktat. Yüksək səviyyədədir
glukagon konsentrasiyası sintez dərəcəsi
yağ turşuları səbəbiylə azaldı
fosforlaşma və inaktivasiya
asetil CoA karboksilaza və nisbət
p-oksidləşmə artır. Lakin,
qaraciyərə yağ tədarükünün artması
nəql olunan turşular
yağ anbarlarından. Asetil-CoA əmələ gəldi
yağ turşularının oksidləşməsində istifadə olunur
qaraciyərdə keton cisimlərinin sintezi üçün.
In
artan konsentrasiyası ilə yağ toxuması
glucagon sintez dərəcəsini azaltdı
TAG və lipoliz stimullaşdırılır. Həvəsləndirmə
lipoliz - aktivləşmə nəticəsidir
hormona həssas TAG lipaz
glucagon təsiri altında adipositlər.
Yağ turşuları vacib olur
qaraciyərdə, əzələlərdə enerji mənbələri
yağ toxuması.
Beləliklə
beləliklə postabsorbsiya dövründə
qan qlükoza konsentrasiyası qorunur
80-100 mq / dl və yağ səviyyəsində
turşular və keton cisimləri artır.
Şəkər
diabet meydana gələn bir xəstəlikdir
mütləq və ya nisbi görə
insulin çatışmazlığı.
Ə.
Şəkərin əsas klinik formaları
diabet
Görə
Dünya Təşkilatı
səhiyyə şəkərli diabet
fərqlərə görə təsnif edilir
genetik amillər və klinik
iki əsas forma: diabet
I tip - insulinə bağlı (IDDM) və diabet
Tip II - insulin olmayan müstəqil (NIDDM).
Tənzimləmə
zhk sintezi.Tənzimləyici ferment
lcd - asetil CoA karboksilazın sintezi.
Bu ferment bir neçə tərəfindən tənzimlənir
yolları.
Aktivləşdirmə / Ayrılıq
ferment subunit kompleksləri. In
asetil CoA karboksilazın aktiv olmayan forması
ayrı kompleksləri təmsil edir,
hər biri 4 alt hissədən ibarətdir.
Fermentin aktivləşdiricisi sitratdır. Stimullaşdırır
komplekslərin birləşməsi, nəticədə
bununla da ferment aktivliyi artır
. İnhibitor-palmitoyl-CoA. Çağırır
kompleks dağılma və azalma
ferment fəaliyyəti.
Fosforlaşma / Deposforlaşma
asetil CoA karboksilaz. In
postabsorbsiya vəziyyəti və ya
fiziki iş glucagonized
adenilat siklaz vasitəsilə adrenalin
sistem prokinaz A və ilə aktivləşdirilir
subunit fosforlaşmasını stimullaşdırmaq
asetil CoA karboksilaz. Fosforilatlıdır
ferment təsirsiz və yağ sintezidir
turşular dayanır.
Absorbent
dövr insulin fosfatazanı aktivləşdirir,
və asetil-CoA karboksilaza daxil olur
deposforlatılmış vəziyyət. Sonra
sitratın təsiri altında meydana gəlir
fermentin protomerlərinin polimerləşməsi və
aktivləşir. Aktivləşdirmə ilə yanaşı
ferment, sitrat başqa bir fəaliyyət göstərir
LCD sintezində funksiya. Absorbent
qaraciyər hüceyrələrinin mitoxondriyasındakı dövr
tərkibində sitrat yığır
akil qalığı nəql olunur
sitosol.
Tənzimləmə
β-oksidləşmə dərəcələri.
Β-oksidləşmə-metabolik yol,
CPE və ümumi işi ilə möhkəm bağlıdır
katabolizm yolları. Buna görə də onun sürəti
hüceyrə ehtiyacı ilə tənzimlənir
enerji yəni ATP / ADP və NADH / NAD nisbətləri, həmçinin CPE reaksiya dərəcəsi ilə və
katabolizmin ümumi yolu. Sürət
Dokulardakı β-oksidləşmə mövcudluğa bağlıdır
substrat, yəni.
yağ miqdarı barədə
mitokondriyə daxil olan turşular.
Pulsuz yağ turşusu konsentrasiyası
aktivləşdirildikdə qanda yüksəlir
oruc zamanı yağ toxumasında lipoliz
qlükaqonun təsiri altında və fiziki müddətdə
adrenalin təsiri altında işləmək. Bunlarda
yağ turşuları olur
üstünlük təşkil edən enerji mənbəyidir
nəticəsində əzələlər və qaraciyər üçün
β-oksidləşmə NADH və asetil-CoA inhibə edən maddələrlə əmələ gəlir
piruvat dehidrogenaz kompleksi.
Piruvat meydana gəlməsinin transformasiyası
qlükozadan asetil-CoA-ya qədər yavaşlayır.
Aralıq metabolitlər yığılır
glikoliz və xüsusilə qlükoza-6-fosfat.
Qlükoza-6-fosfat heksokinazı inhibə edir
və buna görə ruhdan düşür
prosesdə qlükoza istifadəsi
glikoliz. Buna görə üstünlük təşkil edir
əsas mənbəyi kimi lcd istifadə
əzələ toxumasında və qaraciyərdə enerji
sinir toxuması üçün qlükoza saxlayır və
qırmızı qan hüceyrələri.
Β-oksidləşmə dərəcəsi də
ferment fəaliyyətindən asılıdır
karnitin asiltransferazları I.
Qaraciyərdə bu ferment inhibə olunur.
əmələ gələn bir maddə malonil CoA
lcd biosintezi ilə. Absorbsiya dövründə
qaraciyərdə glikoliz aktivləşdirilir və
asetil-CoA əmələ gəlməsi artır
piruvatdan. İlk sintez reaksiyası
asetil-CoA-nın malonil-CoA-ya çevrilməsi.
Malonyl-CoA, lcd-in oksidləşməsini inhibə edir,
sintez üçün istifadə edilə bilər
yağ.
Təhsil
asetil-CoA-tənzimləyicidən malonil-CoA
biosintez lcd-də reaksiya. İlk reaksiya
asetil-CoA-nın sintez lcd çevrilməsi
malonil CoA. Katalitik ferment
bu reaksiya (asetil Coa karboksilaz),
ligazlar sinfinə aiddir. O ehtiva edir
kovalent olaraq bağlanmış biotin. Birincisində
co2 kovalent reaksiya mərhələləri
enerji səbəbiylə biotinə bağlanır
ATP, 2 mərhələdə COO- köçürüldü
asetil-CoA-da malonil-CoA əmələ gətirir.
Asetil CoA Carboxylase ferment fəaliyyəti
sonrakıların hamısının sürətini təyin edir
sintez reaksiyaları lc
sitrat sitozolda bir fermenti aktivləşdirir
asetil CoA karboksilaz. Malonyl CoA in
öz növbəsində daha yüksək köçürmələri maneə törədir
sitosoldan matrisə qədər yağ turşuları
fəaliyyətini inhibə edən mitokondriya
xarici asetil CoA: karnitin asiltransferaza,
beləliklə daha yüksək oksidləşməni söndürür
yağ turşuları.
Asetil-CoA Oxaloasetate →
HS-CoA Citrate
HSCOA ATP Citrate → Asetil-CoA ADP Pi Oxaloacetate
Asetil-CoA
sitoplazmada başlanğıc substrat kimi xidmət edir
lcd və oxaloacetate sintezi üçün
sitozol içərisində dəyişikliklərə məruz qalır
bunun nəticəsində piruvat əmələ gəlir.
Xolesterol biosintezi
Xolesterol biosintezi endoplazmik retikulumda baş verir. Molekuldakı bütün karbon atomlarının mənbəyi yağ turşularının sintezindəki kimi sitratın tərkib hissəsi olaraq mitokondriyadan buraya gələn asetil-SCoA-dır. Xolesterol biosintezi 18 ATP molekulunu və 13 NADPH molekulunu istehlak edir.
Xolesterolun əmələ gəlməsi bir neçə mərhələdə qruplaşdırıla bilən 30-dan çox reaksiyada baş verir.
1. Mevalon turşusunun sintezi.
İlk iki sintez reaksiyası ketogenez reaksiyaları ilə üst-üstə düşür, lakin 3-hidroksi-3-metilqlutaryl-ScoA sintezindən sonra ferment daxil olur hidroksimetil-glutaryl-ScoA reduktaz (HMG-SCOA reduktaz), mevalon turşusu əmələ gətirir.
 |
