2-ci tip diabetli xəstələrin müalicəsində pioglitazonun effektivliyi

Sözlər: diabet, hiperglisemiya, Langerhans adaları, hepatotoksisite, troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon, Baeta

2-ci tip diabetin patogenezinin əsas mexanizmi insulin müqavimətidir (İR), bu da yalnız hiperglisemiyaya yol açmır, həm də arterial hipertenziya və dislipidemiya kimi ürək-damar xəstəliklərinin inkişafı üçün belə risk faktorlarını təhrik edir. Bu baxımdan, birbaşa IR təsir edən dərmanlarla xəstələrin yaradılması və istifadəsi bu ciddi xəstəliyin müalicəsində perspektivli bir istiqamətdir.

1996-cı ildən bəri, 2-ci tip diabetli xəstələrin müalicəsində, onların təsiri mexanizmi tiazolidinediones (TZD) və ya insulin həssaslaşdırıcıları qrupuna (siglitazon, rosiglitazon, darglitazon, troglitazon, pioglitazon, atlitazonezensiallığa aid olanlar) bir qrup halında təsir mexanizmi ilə birləşdirilmiş yeni bir sinif dərman istifadə edilmişdir. toxumaları insulinə. Keçən əsrin 80-90-cı illərində bu birləşmələrin təhlükəsizliyi və effektivliyinin preklinik tədqiqatına həsr olunmuş çoxsaylı nəşrlərinə baxmayaraq, bu qrupdan yalnız üç dərman sonradan klinik təcrübəyə - troglitazon, rosiglitazon və pioglitazon tətbiq edilmişdir. Təəssüf ki, sonradan troglitazon uzun müddət istifadə zamanı ortaya çıxan hepatotoksikliyə görə istifadəyə qadağan edildi.

Hal-hazırda TZD qrupundan iki dərman istifadə olunur: pioglitazon və rosiglitazon.

Tiazolidinedionların təsir mexanizmi

2-ci tip diabetdə TZD-nin əsas terapevtik təsiri periferik toxumaların insulinə həssaslığını artıraraq insulinə müqavimətini azaltmaqdır.

İnsulin müqaviməti (IR), 2 tip diabetin klinik təzahüründən xeyli əvvəl görünür. Yağ hüceyrələrinin insulinin antilipolitik təsirinə düşdüyü həssaslıq qan plazmasında sərbəst yağ turşularının (FFA) tərkibində xroniki artmaya səbəb olur. FFA, öz növbəsində, qaraciyər və əzələ toxuması səviyyəsində insulin müqavimətini artırır ki, bu da qlükoneogenezin artmasına və bu toxumalarda qlükoza qəbulunun azalmasına səbəb olur. Belə şəraitdə yağ hüceyrələri mövcud insulin müqavimətini artıran və aterogenezi stimullaşdıran sitokinlərin (şiş nekroz amili a - TNF-a), interleukin (IL-6 və rezistin) artıqlığını çıxarır. Dokuların insulinə həssaslığını artıran başqa bir sitokinin - adiponektinin yağ hüceyrələri tərəfindən istehsalı azalır.

Thiazolidinediones, adipoz və əzələ toxumasında karbohidrat və lipid metabolizmasını tənzimləyən genlərin ifadəsini idarə edən transkripsiya faktorları ailəsinə aid olan peroksisomlu proliferator - PPARg (peroksisomlu proliferatorlar aktivləşdirilmiş reseptor) tərəfindən aktivləşdirilmiş nüvə reseptorlarının yüksək yaxınlıq agonistləridir. Bir neçə PPAR izoformu məlumdur: PPARa, PPARg (alt 1, 2) və PPARb / PPARd. Adipogenez və IR-nin tənzimlənməsində mühüm rol oynayan PPARa, PPARg və PPARd. İnsanlar da daxil olmaqla bir sıra məməlilərdə PPARγ geni 3-cü xromosomda yerləşir (lokus 3p25). PPARg reseptoru əsasən yağ hüceyrələrində və monositlərdə, skelet əzələlərində, qaraciyərdə və böyrəklərdə daha az ifadə edilir. PPARg'ın ən əhəmiyyətli rolu, yağ toxuma hüceyrələrinin fərqliliyidir. PPARg agonistləri (TZD), insulinə daha həssas olan, FFA-nı aktiv şəkildə mənimsəyən və dəridəki və viseral olmayan yağ toxumasında üstünlük təşkil edən yağların yığılmasını tənzimləyən kiçik adipositlərin meydana gəlməsini təmin edir (3). Bundan əlavə, PPARg-ın aktivləşməsi qlükoza daşıyıcılarının qaraciyər və əzələ hüceyrələrinə daşınmasına və bununla da qlikemiyanı azaltmasına imkan verən hüceyrə membranına qlükoza nəql edənlərin (GLUT-1 və GLUT-4) artmasına səbəb olur. PPARg agonistlərinin təsiri ilə TNF-a istehsalı azalır və adiponektinin ifadəsi artır, bu da periferik toxumaların insulinə həssaslığını artırır (4).

Beləliklə, tiazolidinediones, ilk növbədə, qaraciyərdə qlükoneogenezin azalması, yağ toxumasında lipolizin inhibe edilməsi, qanda FFA konsentrasiyasının azalması və əzələlərdə qlükoza istifadəsinin yaxşılaşması ilə özünü göstərən insulinə toxuma həssaslığını artırır (Şəkil 1).

Thiazoldinediones insulin ifrazını birbaşa stimullaşdırmır. Bununla birlikdə, TZD qəbul edərkən qanda qlükoza və FFA səviyyəsinin azalması b-hüceyrələrə və periferik toxumalara qlükoza və lipotoksik təsirləri azaldır və zaman keçdikcə b-hüceyrələr tərəfindən insulin ifrazının yaxşılaşmasına səbəb olur (5). Miyazaki Y. (2002) və Wallace T.M. tərəfindən edilən araşdırmalar. (2004), TZD-nin apoptozun azalması və yayılmasının artması şəklində b-hüceyrələrin funksional fəaliyyətinə birbaşa müsbət təsiri sübut edildi (6, 7). Bir araşdırmada Diani A.R. (2004) göstərilmişdir ki, pioglitazonun laboratoriya heyvanlarına 2 tip şəkərli diabet xəstələrinə verilməsi Langerhans adalarının quruluşunun qorunmasına kömək etmişdir (8).

Pioglitazonun təsiri altında insulin müqavimətinin azalması NOMA homeostaz modelini qiymətləndirərək (9) klinik araşdırmada inandırıcı şəkildə təsdiqləndi. Kawamori R. (1998) gündə 30 mq dozada piyoglitazonun on iki həftəlik dozasına qarşı periferik toxuma qlükoza qəbulunun yaxşılaşdığını göstərdi. plasebo ilə müqayisədə (1.0 mq / kq × min. 0.4 mq / kq × min, p = 0.003) (10). Benett S.M tərəfindən edilən bir araşdırma. et al. (2004) göstərdi ki, TZD (rosiglitazone) qlükoza tolerantlığı olan şəxslərdə 12 həftə istifadə edildikdə, insulin həssaslığı indeksi 24,3% artdı, plasebo fonunda isə 18, 3% (11). TRIPODun platsebo ilə idarə olunan bir tədqiqatında, gestational diabet tarixi olan Latın Amerikalı qadınlarda troglitazonun tip 2 diabet xəstəliyinə təsiri öyrənildi (12). İşin nəticələri gələcəkdə bu kateqoriyalı xəstələrdə 2 tip diabetin inkişaf riskinin 55% azalacağını təsdiqlədi. Qeyd etmək lazımdır ki, hər il 2 tip diabetin troglitazona qarşı yayılması platsebo ilə müqayisədə 12,1% ilə müqayisədə 5,4% təşkil etmişdir. TRIPOD tədqiqatının davamı olan açıq PIPOD tədqiqatında, pioglitazone də 2 tip diabetin inkişaf riskinin azalması ilə əlaqələndirildi (tip 2 diabetin yeni diaqnoz qoyulmuş hallarının tezliyi ildə 4.6% idi) (13).

Pioglitazonun şəkəri azaltma təsiri

Pioglitazonun klinik istifadəsi ilə bağlı çoxsaylı tədqiqatlar, 2-ci tip diabet xəstələrinin müalicəsində effektivliyini sübut etdi.

Çox mərkəzli plasebo nəzarətində aparılan tədqiqatların nəticələri göstərdi ki, pioglitazon həm monoterapiyada, həm də digər oral hipoqlikemik dərmanlarla birlikdə xüsusilə 2 tip diabetli xəstələrin müalicəsində geniş istifadə olunan metformin və sulfonilürea törəmələri ilə birlikdə qlikemiyanı təsirli dərəcədə azaldır. (14, 15, 16, 17).

2008-ci ilin fevral ayından etibarən, başqa bir TZD, rosiglitazon, mümkün olan konjestif ürək çatışmazlığı riski səbəbiylə insulin ilə birlikdə istifadəsi tövsiyə edilmir. Bu baxımdan, Amerika Amerika və Avropadakı aparıcı diabetoloqların cari il üçün "Amerika Diabet Dərnəyi və Avropa Diabetinin Öyrənilməsi üzrə Avropa Assosiasiyasının konsensus bəyanatında" əks olunan mövqeyi bir qədər gözlənilməzdir, çünki. insulin və pioglitazonun birgə istifadəsinə imkan verir. Aydındır ki, belə bir ifadə ciddi klinik tədqiqatların məlumatlarına əsaslanır. Belə ki, Matoo V. tərəfindən 2005-ci ildə 2 tip şəkərli diabet xəstəsi olan 289 xəstə ilə aparılan cüt kor, randomizə edilmiş, plasebo nəzarətli bir tədqiqat pioglitazonun insulin terapiyasına əlavə edilməsi qlikalı hemoglobinin (HbA1c) və oruc tutan glikemiyanın (18) əhəmiyyətli dərəcədə azalmasına səbəb olduğunu göstərdi. . Ancaq narahatlıq doğurur ki, xəstələrdə kombinə edilmiş terapiya fonunda hipoqlikemiya epizodları daha tez-tez müşahidə olunur. Bundan əlavə, insulin monoterapiyası fonunda bədən çəkisinin artması pioglitazon ilə birləşdirildikdən daha aşağı idi (4,05 kq ilə 0,2 kq). Eyni zamanda, pioglitazonun insulin ilə birləşməsi qan lipid spektrində müsbət dinamika və ürək-damar riskinin göstəricilərinin səviyyəsində (PAI-1, CRP) müşayiət olundu. Bu araşdırmanın qısa müddəti (6 ay) ürək-damar nəticələrinin təhlilinə imkan vermədi. Roziglitazonun insulin ilə birləşməsi ilə müəyyən bir konjestif ürək çatışmazlığının inkişaf riski nəzərə alınsa, təcrübəmizdə belə müalicənin tam təhlükəsizliyi haqqında etibarlı məlumat əldə olunana qədər sonuncunu pioglitazon ilə birləşdirmək riski yoxdur.

Pioglitazonun ürək-damar xəstəliyi üçün risk faktorlarına təsiri

Hipoqlikemik təsirə əlavə olaraq, TZD ürək-damar xəstəliklərinin inkişafı üçün bir sıra risk faktorlarına da müsbət təsir göstərə bilər. Xüsusi əhəmiyyət kəsb edən dərmanların qanın lipid spektrinə təsiri. Son illərdə aparılan bir sıra araşdırmalarda pioglitazonun lipid səviyyələrinə faydalı təsir göstərdiyi göstərilmişdir. Beləliklə, Goldberg R.B tərəfindən aparılan araşdırma. (2005) və Dogrell S.A. (2008), pioglitazonun trigliseridləri azaldığını göstərdi (19, 20). Bundan əlavə, pioglitazon, yüksək sıxlıqlı lipoprotein xolesterinin (HDL) antitrestik fraksiyasının səviyyəsini artırır. Bu məlumatlar Proaktiv tədqiqatın nəticələrinə uyğundur (Prospektiv pioglitAzone Clinical Trial In macro Damasular Hadisələr), 2 tip diabetli və 3 il ərzində makrovaskulyar komplikasiyaları olan 5238 xəstənin iştirak etdiyi. Pioglitazonun pəhriz və ağız hipoqlikemik agentləri ilə 3 illik müşahidə müddətində birləşməsi HDL səviyyəsində 9% artmasına və başlanğıcla müqayisədə trigliseridlərin 13% azalmasına səbəb oldu. Ümumilikdə ölüm, ölümcül olmayan miokard infarktı və pioglitazonun istifadəsi ilə kəskin serebrovaskulyar qəza riski əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdır. Pioglitazon qəbul edən şəxslərdə bu hadisələrin ümumi ehtimalı 16% azalıb.

CHICAGO araşdırmasının nəticələri (2006) və Langenfeld M.R. tərəfindən görülən işlər. et al. (2005) (21) göstərdi ki, pioglitazonun qəbulu ilə damar divarının qalınlığı azalır və beləliklə aterosklerozun inkişafı yavaşlayır. Nesto R. (2004) tərəfindən aparılan bir eksperimental araşdırma, TZD (22) istifadəsi ilə iskemi və reperfuziyadan sonra sol mədəciyin yenidən qurulması və bərpası proseslərinin yaxşılaşdığını göstərir. Təəssüf ki, bu müsbət morfoloji dəyişikliklərin uzunmüddətli ürək-damar nəticələrinə təsiri öyrənilməmişdir ki, bu da şübhəsiz ki, onların klinik əhəmiyyətini azaldır.

Pioglitazonun mümkün yan təsirləri

Bütün klinik tədqiqatlarda, digər TZD kimi, pioglitazon, xüsusilə müalicənin ilk 6 ayında bədən çəkisinin 0,5-3,7 kq artması ilə müşayiət olundu. Sonradan xəstələrin çəkisi sabitləşdi.

Əlbəttə ki, kilo alma, tip 2 diabetli xəstələrin müalicəsində hər hansı bir dərmanın çox arzuolunmaz yan təsiridir, çünki xəstələrin böyük əksəriyyəti obez və ya kilolu olur. Bununla birlikdə, pioglitazonun qəbulunun, əsasən, subkutan yağın həcminin artması ilə müşayiət olunduğunu, TZD qəbul edən xəstələrdə viseral yağın miqdarının azaldığını vurğulamaq lazımdır. Başqa sözlə, pioglitazon qəbul edərkən çəki artmasına baxmayaraq, ürək-damar xəstəliklərinin inkişaf və / və ya irəliləməsi riski artmır (23). Qeyd etmək vacibdir ki, bədən çəkisinin artım dərəcəsi, müşayiət olunan şəkər endirən terapiya ilə birbaşa əlaqəlidir, yəni. TZD-nin insulin və ya sulfonilureas ilə birləşməsini qəbul edən xəstələrdə çəki artımı daha yüksək, metformin ilə birlikdə daha aşağı olur.

Pioglitazon ilə müalicə fonunda xəstələrin 3-15% -i səbəbləri tam aydın olmayan mayenin tutulmasını yaşayır. Beləliklə, bir nöqtə var ki, natrium ifrazının azalması və mayenin tutulmasının artması nəticəsində dövriyyətsiz qan həcmində artım baş verir. Bundan əlavə, TZD sonradan hüceyrədaxili maye həcminin artması ilə arterial vasodilyasiyaya kömək edə bilər (22). TZD-nin bu yan təsiri ilə konjestif ürək çatışmazlığı əlaqələndirilir. Beləliklə, geniş miqyaslı bir Proaktiv tədqiqatda, pioglitazon terapiyası ilə yeni diaqnoz qoyulmuş ürək çatışmazlığı hallarının tezliyi platsebo ilə müqayisədə xeyli yüksək olmuşdur (11% vs 8%, p 7% hipoqlikemik terapiyanın başlanmasından üç ay sonra ən azı hipoqlikemik birləşməni təyin etmək üçün səbəbdir. terapiya.

Digər TZD kimi, pioglitazonun effektivliyi HbA1c səviyyəsi ilə qiymətləndirilir. Dozanın adekvatlığı və qlükoneogenezi boğmaq və ya öz b-hüceyrələrimiz tərəfindən insulin ifrazını stimullaşdırmaq üçün fəaliyyət göstərən digər şəkər azaldıcı dərmanların effektivliyi bazal və ya postprandial glikemiyadan gələn müsbət dinamika ilə dəqiq müəyyən edilə bilər. Tədricən insulin müqavimətini azaltan TZD, evdə özünü idarəetmə ilə qiymətləndirmək asandır belə sürətli hipoqlikemik təsirə malik deyildir. Bu baxımdan, xüsusilə pioglitazon qəbul edən xəstələr ən azı üç ayda bir dəfə HbA1c nəzarət etməlidirlər. Məqsədli glycated dəyərlərə nail olmadıqda (HbA1c)